LES ANTI-LEUCOTRIENES

LES ANTI-LEUCOTRIENES

J.P MALLET

Résumé

La prise en charge médicamenteuse au long cours de la maladie asthmatique est actuellement bien codifiée autour de la corticothérapie inhalée associée ou non aux substances béta 2 mimétiques. De nombreuses études ont mis en évidence l’importance des leucotriènes dans la broncho-constriction et dans la réaction inflammatoire retardée de l’asthme. Une nouvelle classe médicamenteuse a parallèlement fait son apparition. Plusieurs molécules antileucotriènes sont ainsi commercialisées dans différents pays. Un seul produit est actuellement disponible en France : le Montelukast. Il se positionne comme un traitement de l’asthme induit par l’effort et comme un traitement de complément de l’asthme persistant, léger à modéré, insuffisamment équilibré par la corticothérapie inhalée. Des études et conférences de consensus devront, dans les années à venir, préciser la place de ces substances dans la stratégie du traitement de fond de l’asthme.

Summary

Today, medicinal treatment of asthma over the long term is well codified and involves inhaled corticosteroid therapy, in association or not with beta 2 mimetic substances. Numerous studies have demonstrated the importance of leukotrienes in bronchoconstriction and in the delayed inflammatory reaction of asthma. At the same time, a new class of drugs is introduced. Several antileukotriene molecules are thus sold in different countries. At present, only one product is available in France: Montelukast. It is officially indicated as the treatment of exercise-induced asthma and as a complementary treatment of mild to moderate persistent asthma, not sufficiently balanced by inhaled corticosteroid therapy. In the future, studies and guidelines should further define the position of these substances in the long term treatment of asthma.

Service de Pneumologie- Allergologie, CH. G. de Saint-Nazaire, JP Mallet, février 1999. 1

Rappel sur les leucotriènes

En 1938, Feldberg et Kellaway (1) montrent l’existence d’une substance bronchique :  » Slow

Reactive Substance « , appelée  » Slow Reactive Substance of Anaphylaxis  » (SRS-A) par

Brocklehurst en 1960. Cette substance n’est pas inhibée par les anti-histaminiques, provoque

une contraction prolongée et retardée. SRS-A est un métabolite de l’acide arachidonique.

Plusieurs substances ont été individualisées : leucotriènes A, B, C, D, E. La cascade de

réactions menant à la formation des leucotriènes prend naissance à partir des phospholipides

membranaires (Schéma). La protéine F.L.A.P. permet l’action de l’enzyme  » 5

lipoxygénase « . Deux récepteurs sont mis en évidence :  » Cyst LTI  » (présent sur les muscles

lisses des voies aériennes) et  » Cyst LT2  » (présents sur les cellules endothéliales et les

muscles lisses des vaisseaux pulmonaires). Les leucotriènes sont avant tout synthétisées par

les lignées monocytes – macrophages, les éosinophiles, les basophiles et les mastocytes. Par

ailleurs, les cellules endothéliales, épithéliales, les lymphocytes et les plaquettes peuvent

transformer les LTA4 déjà présents en leucotriènes cystéinées (2).

Propriétés des leucotriènes

Les leucotriènes ont comme propriétés générales

• Une puissante action bronchoconstrictrice,

• Une action pro-inflammatoire : augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire, recrutement des éosinophiles vers les voies aériennes,

• Une augmentation de la sécrétion du mucus bronchique,

• Une hyperplasie de la musculature lisse bronchique,

• Une majoration de la bronchoconstriction induite par l’histamine,

• Une stimulation de la libération des tachykinines et substance P, bronchoconstrictrices et pro-inflammatoires, par les fibres sensitives C.

>Iodes d’action des antileucotriènes, classes thérapeutiques

Les différents modes d’action des anti-leucotriènes vont découler de la chaîne de réaction initiée par la 5-lipoxygénase (schéma) :

— Inhibition de la 5 lipoxygénase (exemple : Zileuton),

— Inhibition de la FLAP (exemple: MK886),

— Inhibition des récepteurs Cyst LT 1 (exemples : Pranlukast, Zafirlukast, Montelukast) ou Cyst LT 2.

 

Pharmacocinétique du Montelukast (seule anti-leucotriène commercialisée en France) :

• Forme adulte (après 15 ans) – comprimé pelliculé à 10 mg, en une prise par jour, il semble exister un effet plateau, les doses supérieures ne semblent pas apporter d’effet supplémentaire (3),

• Forme enfant de 6 à 14 ans : comprimé à croquer à 5 mg, en une prise par jour,

• Pic sérique vers les 3ème – 4 ème heure,

• Demi-vie de 4 heures chez l’enfant comme chez la personne âgée,

• Etat d’équilibre au 3ème jour, l’effet semble aussi apparaître dès la première dose,

• Biodisponibilité de 64% pour le comprimé pelliculé et de 73% pour le comprimé à croquer,

• Métabolisation par le cytochrome P450 hépatique, élimination biliaire exclusive,

• Insuffisance hépatique légère à modérée : pas d’adaptation posologique,

• Insuffisance rénale : pas d’ajustement thérapeutique.

 

Indications :

L’autorisation de mise sur le marché a été obtenue :

Pour l’asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par la corticothérapie

inhalée, avec un recours,  » à la demande  » aux béta-minétiques de courte durée d’action

n’apportant pas un contrôle clinique suffisant de l’asthme. L’indication actuelle n’est donc

pas celle d’un traitement de première intention ou d’une monothérapie,

Sauf pour le traitement préventif de l’asthme induit par l’effort.

 

Interactions médicamenteuses :

– Pas d’interaction avec les autres médicaments utilisés contre l’asthme,

– Les taux sériques de Montélukast pourraient être abaissés par la prescription d’autres

inducteurs du cytochrome P450 (rifampicine, phénobarbital, phénytoïne).

Effets secondaires :

La prudence doit être la règle lors de l’utilisation d’une nouvelle classe médicamenteuse.

Peu d’effets indésirables à court et moyen terme ont été rapportés. Les effets indérisables à

long terme ne sont pas déterminés.

 

Le point des connaissances sur les antileucotriènes

Dans le cadre des études expérimentales, les différentes antileucotriènes ont montré leurs actions d’inhibition des bronchoconstrictions induites par l’air froid, le contact antigénique ou l’administration d’aspirine.

Lehnigh (4) montre une atténuation de la bronchoconstriction induite par l’exercice chez 10 patients asthmatiques traités par un inhibiteur de la 5-lipoxygénase (le ABT-761). Le Montelukast trouve aussi une indication dans la prévention de l’asthme d’effort. Son action semble supérieure à celle entraînée par le Salmétérol. Contrairement au Salmétérol, il ne semble pas exister de phénomène de tolérance avec le Montélukast, après huit semaines d’utilisation (5). Leff (6) montre chez 54 patients porteurs d’une bronchoconstriction induite par l’exercice, l’effet favorable d’un traitement par 10 mg par jour de Montélukast.

Dahlen (7) montre chez 40 patients porteurs d’un asthme à l’aspirine (patients porteurs d’un syndrôme de Fernand Widal) une amélioration de la fonction respiratoire pendant les six semaines d’un traitement par Zileuton. Dans cette étude, 95 % des patients utilisent des corticostéroïdes inhalés et 35 % des corticoïdes oraux. Une augmentation du VEMS est ainsi notée, mais aussi une diminution des symptômes nasaux.

Chez 895 patients porteurs d’un asthme modéré, Malmstrom (8) compare sur 12 semaines deux traitements de première intention : 10 milligrammes par jour de Montelukast ou 400 microgrammes par jour de Béclométhasone. Les deux protocoles apportent un bénéfice par rapport au placebo, la corticothérapie semble supérieure.

Les antileucotriènes semblent apporter un bénéfice supplémentaire chez les patients asthmatiques déjà traités par corticostéroïdes inhalés, soit en permettant un bénéfice supplémentaire sur la fonction respiratoire, soit en permettant une diminution du traitement corticoïde. Ainsi, Dekhuijzen (9) montre que le Zileuton peut diminuer l’hyperréactivité bronchique persistante sous cortico-stéroïdes inhalés au long cours, Tamaoki (10), sur six semaines, montre que le Pranlukast diminue de moitié la corticothérapie inhalée, sans déstabilisation de l’état respiratoire. Ces mêmes résultats ont été obtenus avec le Montélukast (l 1).

Louis et Radermecker (2) colligent huit études concernant les différentes antileucotriènes, Cinq études montrent une augmentation de 6 à 18 % du VEMS après des durées de traitement de six semaines à six mois, chez des patients porteurs d’un asthme léger à modéré, avec ou sans stéroïdes inhalés.

Noonan (12) montre chez 68 asthmatiques traités pendant trois semaines par dix milligrammes par jour de Montélukast, une augmentation de 13 % du VEMS. Au départ de l’étude, le VEMS moyen était à 59 % de la valeur prédite. 16 patients avaient un traitement corticostéroïde inhalé associé.

Knorr (13) étudie chez 201 enfants asthmatiques âgés de six à quatorze ans, pendant 8 semaines, un traitement par 5 mg de Montelukast. 39 % des enfants reçoivent des corticostéroïdes inhalés en association. Le VEMS est au début de l’étude en moyenne à 72% de la valeur normale. Le VEMS progresse de 8,23% dans le groupe Montélukast contre 3,58% dans le groupe placebo. Ceci ne correspond donc pas à une normalisation de la fonction respiratoire

En conclusion

Dans l’arsenal thérapeutique de la maladie asthmatique, les corticostéroïdes inhalés gardent un rôle majeur et central. Il existe une proportion de patients insuffisamment équilibrée, malgré des doses fortes de corticostéroïdes inhalés (problème des effets systémiques).

Après avoir évalué les facteurs déclenchant passés inaperçus, vérifié la bonne éducation et la bonne compliance aux traitements en cours, le traitement de fond peut bénéficier de l’adjonction d’autres molécules (béta-mimétiques de longue durée d’action, théophyllines). Les leucotriènes tiennent une place importante dans la physiopathologie de la maladie asthmatique. De nombreux essais thérapeutiques concernent actuellement les antileucotriènes. Il semble que les antileucotriènes aient une action complémentaire et additive sur les traitements par béta-agonistes et corticostéroïdes (14). La bronchoconstriction induite par l’effort et par l’aspirine pourraient devenir les indications les plus électives de ces molécules. Il reste à déterminer si cette classe thérapeutique peut être utilisée en première intention et en monothérapie, si les bénéfices observés à cours terme se pérennisent à long terme et si l’utilisation prolongée de ces substances ne démasque pas d’effets indésirables. Ce point est encore plus important chez l’enfant chez qui on ne dispose pas d’étude sur les effets à long terme (15).

 

Schéma : synthèse des leucotriènes: (entre parenthèse « + les enzymes catalysant la réaction »)

PHOSPHOLIPIDE MEMBRANAIRES à (enzyme: +Phospholipase A2)

à ACIDE ARACHIDONIQUEà (+ 5-lipoxygénase)

à 5- HPETE à [ inhibé par le FLAP] (+ 5-lipoxygénase) à L TA4 à (+ LTA4 hydrolase) à LTB4

ou à L TA4 à (+LTC4 synthétase) à LTC4 à (+Gamma-glutamyl transpeptidase) à LTD4à (+ Dipeptidase) à LTE4

 

REFERENCES:

1, Magnan A, Vervloet D. Anti-leucotriènes : du prix Nobel à l’application thérapeutique. Rev Fr Allergol 1998;38(8):700-704.

2. Louis R, Radermecker. Les antileucotriènes : une nouvelle direction dans le traitement de l’asthme. Med et Hyg 1998;56:1564-1568.

3. Lipworth BJ. Leukotriene-receptor antagonists. Lancet 1999;353:57-62.

4. Lehnigh B, Rabe KF, Dent G, Herst RS, Carpentier PJ, Magnussen H. Effect of a 5-lipoxygenase inhibitor, ABT-761, on exercice-induced bronchoconstriction and urinary LTE4 in asthmatic patients. Eur Respir J 1998; 11: 617-623,

5. Turpin JA, Edelman JM, De Lucca PT, Pearlman DS. Chronic administration of Montelukast is superior to Salmeterol in the prevention of exercice-induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 1998 ;157(part 2) :A456.

6. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, Bronsky EA, Kemp J, Hendeles L, Dockhorn R, Kundu S, J Zhang, Seidenberg BC, Reiss TF. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercice-induced bronchoconstriction. N Eng J Med 1998;339:147-152.

7. Dahlen B, Nizankowska E, Szczeklik A, Zetterström 0, Bochenek G, Kumlin M, Mastalerz L, Pinin G, Swanson L.J. Boodhoo TI, Wright S, Dubé LM, Dahlen SE.Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor Zileuton to conventional therapy in aspirinintolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1187-1194.

8. Malmstrom K, Guerra J, Rodriguez-Gomez G, Villaran C, Pineiro A, Gazzillo A, Wei LX, Seidenberg BC, Reiss TF. A comparison of Montelukast, a leukotriene receptor antagonist and inhaled Beclomethasone in chronic asthma. Eur Respir J 1998;12 (suppl 28).36S.

9. Dekhuijzen PNR, Bootsma GP, Wielders PLML, Van Der Berg LRM, Festen J, Van Herwaarden. Effects of single-dose Zileuton on bronchial hyperresponsiveness in asthmatic patients treated with inhaled cortico steroids. Eur Respir J 1997;10:2749-2753.

10. Tamaoki J, Kondo M, Sakai N, Nakata J, Takemura H, Nagai A, Takizawa T, Konno K. Leukotriene antagonist prevents exacerbation of asthma during reduction of high-dose inhaled corticosteroid. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 155 :1235-1240.

11. Leff JA, Israel E, Noonan MJ. Montelukast(MK 076) allow tapering of inhaled corticosteroids (ICS) in asthmatic patients while maintaining clinical stability. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(4):A976.

12. Noonan MJ, Chervinsky P, Brandon M, Zhang J, McBurney J, Reiss TF. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements in chronic asthma. Eur Respir J 1998; 11: 123 2-123 9.

13. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, N’Guyen H, Seidenberg BC, Reiss TF, Becker A. Montelukast for chronic asthma in a 6- to 14-year-old children: a randomized, doubleblind trial. JAMA 1998;133(15):1181-1186.

14. Virchow JC. Clinical efficacy of the leukotriene receptor antagonists in mild, moderate and severe asthma. Eur Respir Rev 1998;8,63:1042-1045.

15. Björkstén B. Meeting the needs of special patient groups: the contribution of leukotriene receptor antagonist therapy in pediatric and adolescent asthma. Eur Respir Rev 1998;8,36:1046-1047.